Nella patologia tau della malattia di Alzheimer CK2 fosforila SET
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 26 maggio 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nella patologia molecolare
della malattia di Alzheimer è noto che l’enzima caseina chinasi 2 (CK2) è altamente attivato ed è strettamente
correlato con la formazione degli aggregati neurofibrillari (neurofibrillary tangles), che
costituiscono uno dei due contrassegni distintivi della malattia, l’altro
essendo costituito dalle placche amiloidi. Un potente PP2A inibitore, SET
fosforilata, media l’iperfosforilazione della tau nella malattia di Alzheimer,
ma fino ad oggi non è stato chiarito se CK2 fosforila SET e regola la
fosforilazione patologica della tau.
Zhang e colleghi hanno risolto
il problema, definendo il processo molecolare che ha luogo nella patologia
dell’Alzheimer e si rende responsabile del deficit cognitivo rilevato nei
modelli murini.
(Zhang Q., et al. CK2
Phosphorylating I2PP2A/SET Mediates Tau Pathology and Cognitive Impairment. Frontiers in Molecular Neuroscience 11: 146
- Epub ahead of print doi: 10.3389/fnmol.2018.00146. eCollection, 2018).
La provenienza
degli autori è la seguente: Key Laboratory of Education Ministry of China for
Neurological Disorders, Department of Pathophysiology, School of Basic
Medicine, Tongji Medical College, Huazhong
University of Science and Technology, Wuhan (Cina);
Department of Pathology and Laboratory Medicine, School of Medicine, Emory
University, Atlanta, GA (USA); Co-innovation Center of Neurodegeneration,
Nantong University, Nantong (China); Department of Genetics and Genomic
Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA).
La fosfoproteina associata ai
microtubuli tau ha un’importanza
ormai storica nella ricerca sulla patologia molecolare della malattia di
Alzheimer; tali studi hanno consentito anche la scoperta del suo ruolo
fisiologico nell’assemblaggio e nella stabilizzazione dei microtubuli[1]. In
condizioni ordinarie, questa molecola polipeptidica è concentrata nel
compartimento assonico delle cellule nervose, ma nelle taupatie (o tauopatie) si accumula anche nel corpo cellulare e nei dendriti.
Dal gene MAPT, che ha sede
cromosomica 17q21, per splicing
alternativo dell’mRNA si producono 6 isoforme, che differiscono l’una dall’altra
per la presenza o l’assenza nella metà NH2-terminale di un inserto
di 29 o 58 aminoacidi, e la presenza o l’assenza nella metà COOH-terminale di
una ripetizione di 31 aminoacidi codificata dall’esone 10. L’esclusione
dell’esone 10 porta alla produzione di tre isoforme, ciascuna contenente 3
ripetizioni (domini ripetuti), e la sua inclusione in tre ulteriori isoforme,
ciascuna contenente quattro domini ripetuti. Le ripetizioni costituiscono la
regione legante i microtubuli, con la tau caratterizzata da quattro domini
ripetuti che risulta migliore nella promozione dell’assemblaggio dei
microtubuli. Nel cervello adulto umano si reperiscono livelli simili di
isoforme a 3 e a 4 domini ripetuti[2].
Da molto tempo è noto che la
fosforilazione regola negativamente la capacità della fosfoproteina tau di
interagire con i microtubuli. Molti siti fosforilati sono
serina/treonina-prolina, 17 di tali siti sono stati reperiti nell’isoforma
umana più lunga. La maggior parte di questi siti affianca i domini ripetuti che
legano i microtubuli. Le proteinchinasi dirette da
prolina, quali la GSK3 (glycogen synthase kinase-3),
la CDK5 (cyclin-dependent kinase-5), la MAP (mitogen activated protein)
chinasi e le SAP (stress activated protein) chinasi,
fosforilano questi siti in vitro. Nel
cervello dei roditori il cloruro di litio riduce la fosforilazione della tau, e
così indica che GSK3 è una tau chinasi fisiologica. Altri siti della tau sono
fosforilati in vitro da AGC chinasi, protein-chinasi II calcio/calmodulina-dipendente
e membri della famiglia di chinasi correlate a AMPK. Alcuni di questi siti sono
localizzati all’interno dei domini ripetuti.
La PP2A (protein phosphatase 2A) è la maggiore attività fosfatasica nel cervello verso la tau fosforilata dalle
chinasi dirette da prolina e da altre chinasi. La fosforilazione è regolata
evolutivamente, così che nel cervello fetale la tau è fosforilata di più di
quanto lo sia nel cervello adulto. L’iperfosforilazione patologica è stata a
lungo studiata[3]. Nel cervello murino
adulto, lo stress da acqua fredda (cold water stress test) e la fame da digiuno
protratto portano all’iperfosforilazione della tau, per l’inibizione
dell’attività di PP2A, piuttosto che per effetto dell’attivazione delle proteinchinasi.
I filamenti ad elica appaiati
(PHF, paired helical filament) costituiscono la massa aggrovigliata della
degenerazione neurofibrillare intraneuronica tipica
della malattia di Alzheimer (neurofibrillary tangles), mentre i filamenti a struttura rettilinea
(SF, straight filament)
costituiscono una specie molecolare minoritaria. Da quasi trent’anni è stato
provato sperimentalmente che la tau è il principale costituente dei PHF e degli
SF, e la ricerca degli anni successivi ha rinvenuto tutte e sei le isoforme
della proteina nei filamenti. La regione con i domini ripetuti che si legano ai
microtubuli forma il “core” del filamento con gli estremi NH2-terminale
e COOH-terminale che creano un “coat” lanuginoso
intorno al filamento. I filamenti PHF e SF presentano una cross-β structure, caratteristica
delle fibre amiloidi.
Riprendendo l’oggetto dello
studio di Zhang e colleghi, ricordiamo che prima di questo lavoro non si sapeva
se nella malattia di Alzheimer CK2 fosforilasse SET e regolasse la
fosforilazione patologica della proteina tau.
In estrema sintesi, i
ricercatori mostrano che CK2, fosforilando SET in corrispondenza del residuo aminoacidico Ser9, induce l’iperfosforilazione della tau
nella malattia di Alzheimer.
Zhang e colleghi hanno
verificato che sia il trattamento con Aβ sia l’iper-espressione della tau
stimolano l’attivazione di CK2, che porta all’iperfosforilazione di SET in Ser9
nei neuroni e nei modelli animali della malattia. Al contrario, l’inibizione di
CK2 mediante TBB abolisce questi processi biochimici. L’iper-espressione di CK2
nell’ippocampo di topo, via iniezione virale, ha indotto deficit cognitivo
associato con l’iperfosforilazione di SET in Ser9. L’iniezione di un mutante
mimetico della fosforilazione di SET in Ser9 induceva patologia tau e disturbi
del comportamento. Per converso, la co-iniezione di SET S9A non fosforilata con
CK2, aboliva la patologia alzheimeriana indotta dall’iper-espressione di CK2,
così come il deficit cognitivo.
Nell’insieme, i dati emersi
dallo studio dimostrano che CK2 fosforila SET in Ser9 portando alla
traslocazione citoplasmatica di SET e all’inibizione di PP2A con conseguente
patologia tau e deficit delle funzioni cognitive.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Cfr. Goedert M. & Spillantini M.
G., A century of Alzheimer’s disease. Science
314, 777-781, 2006.
[2] Simili domini ripetuti sono presenti anche nelle proteine di alto peso molecolare associate ai microtubuli MAP2 e MAP4.
[3] È stata proposta un’associazione con l’ipometabolismo, in quanto l’iperfosforilazione delle fasi iniziali delle tauopatie è stata riscontrata anche nel cervello di animali ibernanti (v. Stieler J. T., et al. PLoS One 6, e14530, 2011).